Hoạt động của hệ miễn dịch đối với sức khỏe

Khi yếu tố gây bệnh (kháng nguyên) xâm nhập vào cơ thể chúng sẽ bị các tế bào và các phân tử có tính kháng sinh có sẵn trong cơ thể kịp thời phản ứng ngăn chặn, xử lý. Tiếp đó cơ thể sẽ tạo ra các tế bào và phân tử đặc hiệu tương ứng với từng loại kháng nguyên khác nhau để loại trừ chúng.
Ở người đáp ứng miễn dịch chia làm 2 loại: đáp ứng miễn dịch tự nhiên (đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu) và đáp ứng miễn dịch thu được (miễn dịch đặc hiệu)
2. Đáp ứng miễn dịch tự nhiên
2.1. Đặc điểm của miễn dịch tự nhiên
Miễn dịch tự nhiên hay miễn dịch bẩm sinh là miễn dịch sẵn có của cơ thể từ khi mới sinh ra. Loại miễn dịch này được hình thành trong quá trình tiến hóa của con người để chống lại sự xâm nhập của các vi sinh vật gây bệnh, là khả năng nhận biết, phân biệt cái gì là của mình (self), cái gì không phải của mình (non self). Miễn dịch tự nhiên không để lại trí nhớ (memory) và có tính khá ổn định.
2.2. Các phương thức bảo vệ cơ thể của đáp ứng miễn dịch tự nhiên
2.1.1. Hàng rào da và niêm mạc (hàng rào vật lý – cơ học)
Da và niêm mạc là hàng rào đầu tiên có tác dụng ngăn cản của sự xâm nhập của các vi sinh vật gây hại.
Da gồm nhiều lớp tế bào, đặc biệt quá trình sừng hoá bong và đổi mới của lớp tế bào ngoài cùng đã loại trừ các vi sinh vật bám trên đó. Ngoài ra trên da còn chứa các acid béo, acid lactic nên pH của da nghiêng về toan làm vi khuẩn không tồn tại được lâu.
Niêm mạc tuy chỉ có một lớp tế bào nhưng được bao phủ bởi lớp nhày che chở bảo vệ, không cho các yếu tố gây bệnh bám trực tiếp vào gây tổn thương và xâm nhập vào sâu trong cơ thể. Dịch tiết của hệ thống niêm mạc có tác dụng vừa làm loãng vừa rửa sạch, ngoài ra dịch tiết còn chứa nhiều lysozym có tác dụng tiêu vỏ của một số vi khuẩn. Niêm mạc đường hô hấp còn có các vi nhung mao có tác dụng ngăn cản bụi, vi khuẩn, phản xạ ho hắt hơi có tác dụng chống các chất lạ ra ngoài.
2.1.2. Hàng rào các tế bào
Các tế bào tham gia đáp ứng miễn dịch tự nhiên gồm nhiều loại: tế bào thực bào (đại thực bào: macrophage, bạch cầu đa nhân trung tính: neutrophile, tế bào tua: dendritric cell), tế bào diệt tự nhiên (natural killer cell), bạch cầu ái toan, ái kiềm, tế bào mast…
– Tế bào thực bào: là các tế bào có khả năng nuốt, tiêu các vi sinh vật.
Tiểu thực bào: là các bạch cầu hạt trung tính ở máu làm nhiệm vụ ăn các đối tượng có cỡ khổ bé.

Bạch cầu hạt trung tính

Đại thực bào: là tế bào có nguồn gốc từ tuỷ xương phân hoá thành tế bào Monocyte ở máu rồi di chuyển đến các mô để trở thành các tế bào của hệ thống võng nội mô có những tên khác nhau: tế bào kupffer (gan), langerhans (ở da)… Đối với một số chất sau khi năng nuốt và xử lý thì đại thực bào sẽ trình diện kháng nguyên để hoạt hoá tế bào lympho T.
Đại thực bào có nhiều thụ thể: thụ thể hoá hướng động, thụ thể bám dính nên khả năng thực bào tăng lên khi KN kết hợp KT

Đại thực bào (monocyte)

– Bạch cầu ái kiềm, tế bào Mast, bạch cầu ái toan

Bạch cầu ưa kiềm và tế bào Mast: Bạch cầu ưa kiềm có mặt chủ yếu trong máu, tế bào Mast có mặt chủ yếu trong mô. Trong nguyên sinh chất của chúng có chứa các hoạt chất có tính sinh học như histamin, heparin, arylsulfat, glucuronidase. Trên bề mặt của 2 loại tế bào này có thụ thể với Fc của IgE. Khi kháng nguyên đặc hiệu kết hợp với kháng thể (IgE), tế bào bị mất hạt và giải phóng ra các hoá chất trung gian nói trên gây ra các hiện tượng giãn mạch, tăng tính thấm, tăng tiết dịch, co thắt cơ trơn trong viêm, dị ứng. Bạch cầu ái kiềm còn tiết ra chất hoạt hoá tiểu cầu làm tiểu cầu mất hạt giải phóng serotonin, khi hoạt hoá tế bào Mast tiết ra nhiều prostaglandin, leucotrien…là những chất vận mạch trong viêm.

Bạch cầu ưa base

– Bạch cầu ái toan: Trong nguyên sinh chất của bạch cầu ái toan có các hạt chứa protein kiềm cótác dụng gây độc tế bào, đặc biệt với ấu trùng ký sinh trùng.

Bạch cầu ưa acid

– Tế bào diệt tự nhiên (NK: Natural killer cell)

Là những tế bào dạng lympho to không có các thụ thể của tế bào lympho T hoặc B nhưng có hạt chứa perforin, granzym. Với thụ thể KAR (Killer activated receptor) NK sản xuất perforin làm tan tế bào, nhờ vậy mà NK có khả năng tiêu diệt tế bào nhiễm virus, tế bào ung thư khi tế bào này không hoặc ít biểu lộ MHC lớp I. Chức năng tiêu diệt của NK bị ức chế khi gặp các tế bào biểu lộ MHC lớp I trên bề mặt vì bản thân NK có thụ thể KIR. NK có thụ thể với phần Fc của IgG nên còn tham gia vào phức hợp gây độc tế bào. Khi IL -2 được hoạt hoá thì NK biến thành tế bào LAK có khả năng tiêu diệt một số tế bào u

2.1.3. Hàng rào hóa học: 
Nhờ cơ thể tiết ra các chất hóa học tiêu diệt vi sinh vật hay ức chế sự sinh trưởng của chúng. Đó là các phân tử protein kháng sinh, bao gồm:
– Hệ thống bổ thể: Là một hệ thống protein enzym hoạt động theo dây chuyền gồm nhiều thành phần và được hoạt động theo một trình tự nhất định. Khi gặp các yếu tố gây hoạt hoá như phức hợp KN- KT, hệ thống bổ thể được hoạt hoá tạo ra phức hợp tấn công màng có tác dụng chọc thủng các màng tế bào mang kháng nguyên trong quá trình hoạt hoá một số thành phần được tách ra (C3a, C5a…) có tác dụng hoá ứng động bạch cầu, giãn mạch, tăng tính thấm thành mạch, C3b còn dính vào vi khuẩn giúp tế bào thực bào dễ tiếp cận và tiêu diệt vi khuẩn (đặc biệt là quá trình opsonin hóa).
– Protein phản ứng C (CRP: C – Reactive protein): CRP tăng cao trong viêm, CRP liên kết với phosphoryl cholin trong cacbonhydrat của phế cầu, làm phế cầu không phát triển được
– Interferon (IFN): Là một cytokin của các tế bào sau khi hoạt hoá tiết ra có đặc tính không đặc hiệu chống các virus gây nhiễm tế bào cùng loại. Một số tế bào, sau khi bị nhiễm các virus cũng có khả năng tiết ra IFN ngăn virus xâm nhập vào các tế bào lành khác. IFN còn hoạt hoá protein khác của tế bào có tác dụng hạn chế sự sao chép của virus ở khâu mARN
– Transferin: đây là loại protein vận chuyển sắt trong huyết thanh, có vai trò kháng khuẩn.

Đáp ứng của miễn dịch không đặc hiệu với kháng nguyên

2.1.4. Hàng rào sinh vật: 
Nhờ hệ vi sinh vật bình thường trên da và niêm mạc, chúng sinh sống một cách hòa bình trên da, niêm mạc mà không gây độc hại đến cơ thể. Vi sinh vật đó chiếm chỗ của các vi sinh vật gây hại hay cạnh tranh nguồn thức ăn của chúng, tiết ra các chất ức chế sự sinh trưởng của các vi sinh vật gây hại. 
2.1.5. Hàng rào thể chất
Hàng rào này gồm tất cả các đặc điểm về hình thái và chức năng các cơ quan của từng cá thể (cơ địa) như tình trạng sức khỏe, tình trạng thần kinh, hoạt động nội tiết, di truyền… tạo nên sự khác biệt giữa cá thể này với cá thể khác hoặc loài này với loài khác về sự đề kháng với vi sinh vật.
3. Viêm không đặc hiệu
Viêm không đặc hiệu với 4 triệu chứng: sưng, nóng, đỏ, đau.
Cơ chế: Do yếu tố gây viêm (kháng nguyên) cùng với các sản phẩm của chúng và các sản phẩm do huỷ hoại tế bào, do hoạt hoá tế bào viêm tiết ra, như: histamin, serotonin, cytokin, IL1, prostaglandin… làm xuất hiện một loạt các phản ứng tại chỗ và toàn thân. Phản ứng tế bào là trung tâm của viêm, phản ứng viêm không đặc hiệu: dãn mạch, thành mạch tăng tính thấm, bạch cầu tập trung về ổ viêm, tạo dịch rỉ viêm,… là phản ứng có lợi giúp cơ thể tiêu diệt các yếu tố gây bệnh nó chỉ có hại khi phản ứng của cơ thể quá mức bình thường gây sốt cao, nhiễm độc…
4. Đáp ứng miễn dịch thu được (miễn dịch đặc hiệu)
4.1. Đặc điểm
– Là trạng thái miễn dịch xuất hiện do kháng thể đặc hiệu tương ứng với từng kháng nguyên được tạo ra sau khi cơ thể tiếp xúc với kháng nguyên. Có 2 cách tiếp xúc với kháng nguyên
+ Tiếp xúc một cách ngẫu nhiên trong cuộc sống: có nhiều người làm phản ứng Mantoux (+), nhưng chưa bao giờ bị lao cũng chưa tiêm phòng BCG, nhưng thực ra trước đó họ đã tiếp xúc với vi khuẩn lao nhưng không biết
+ Tiếp xúc một cách chủ động: tiêm các vacxin phòng bệnh hoặc truyền kháng thể
– Sản phẩm chủ yếu của miễn dịch thu được là các kháng thể đặc hiệu và các chất có hoạt tính sinh học (cytokin)
– Miễn dịch thu được có vai trò rất quan trọng bởi 2 đặc điểm cơ bản của chúng, đó là: khả năng nhận dạng được hầu hết các kháng nguyên và để lại trí nhớ miễn dịch
4.2 .Hai phương thức của đáp ứng miễn dịch
– Miễn dịch dịch thể: (humoral immunity): là cơ chế miễn dịch đặc hiệu thể hiện bằng sự sản xuất kháng thể có khả năng tương tác đặc hiệu với kháng nguyên. Đây là loại miễn dịch do các tế bào lympho B đảm nhiệm với các globulin miễn dịch lưu hành trong các dịch: IgG, IgM, IgE, IgD.
– Miễn dịch qua trung gian tế bào (cellular immunity): là cơ chế đề kháng của cơ thể bằng hiện tượng thực bào. Đây là loại miễn dịch do các tế bào lympho T đảm nhiệm với các dưới nhóm của chúng: TDTH, Tc, Ts, Th và các cytokin do chúng tiết ra.
Các giai đoạn của miễn dịch thu được
+ Nhận diện kháng nguyên:
Các tế bào có thẩm quyền miễn dịch của hệ thống miễn dịch có thể nhận diện những kháng nguyên đã được tế bào trình diện xử lý, trừ những kháng nguyên có cấu trúc phức tạp tạo thành những peptid nhỏ. Một số kháng nguyên là chất đa đường hay protein có cấu trúc lặp đi lặp lại nhiều lần thì lympho B có thể nhận diện được trực tiếp còn các kháng nguyên khác đều được các tế bào trình diện xử lý và trình diện trong khuôn khổ của các phân tử MHC cho lympho T.

Kháng nguyên được nhận biết bởi lympho B

(1): Tế bào T độc (CD8) nhận diện kháng nguyên và trình diện kháng nguyên bởi MHC I và tiêu diệt tế bào nhiễm virus.
(2): Tế bào T hỗ trợ Th1 (CD4) nhận diện kháng nguyên và trình diện kháng nguyên bởi MHC II và hoạt hoá đại thực bào.
(3): Tế bào T hỗ trợ Th2 (CD4) nhận diện kháng nguyên và trình diện kháng nguyên bởi MHC II và hoạt hoá tế bào B.
+ Hoạt hoá:
Tế bào lympho B nguyên phát (tế bào B “trinh nữ”) có thể hoạt hóa trực tiếp hoạt hoá bởi kháng nguyên không phụ thuộc tuyến ức và các tín hiệu khác nó sẽ tăng sinh tạo ra một clone các tế bào đặc hiệu kháng nguyên và biệt thành các tế bào tương bào (plasma cell) chế tiết kháng thể. Những kháng thể do tương bào chế tiết có cùng tính đặc hiệu kháng nguyên giống như các kháng thể là thụ thể trên màng tế bào B “trinh nữ” ban đầu đã nhận diện kháng nguyên ấy. Trong quá trình biệt hoá, một số tế bào tương bào chuyển sang sản xuất các kháng thể có chuỗi nặng thuộc các lớp khác nhau để tham gia vào các chức năng đặc trưng nhằm chống lại một cách hiệu quả nhất các loại vi sinh vật khác nhau.

Cơ chế đáp ứng miễn dịch đối với kháng nguyên trong miễn dịch dịch thể
Sự tiếp xúc giữa phức hợp MHC – Peptid (Kháng nguyên KN) với thụ thể của lympho T (TCR – T cell receptor) cùng với các phân tử khác trên bề mặt (phân tử kết dính) tạo ra các tín hiệu truyền vào trong tế bào làm cho tế bào hoạt hoá. Hoạt hoá là một chuỗi phản ứng bên trong tế bào nhằm củng cố và tăng cường khả năng nhận diện KN. Những tế bào hoạt hoá này tiết ra các cytokin có tác dụng hoạt hoá nhiều tế bào khác, kích thích tăng sinh. Phần lớn các tế bào hoạt hoá (lympho B) này sẽ biệt hoá thành các tế bào sản xuất kháng thể đặc hiệu với kháng nguyên được nhận diện. Một số tế bào hoạt hoá trở thành tế bào trí nhớ, nếu KN xâm nhập trở lại các tế bào trí nhớ này nhanh chóng phát triển và sản xuất ra một lượng KT đặc hiệu nhiều hơn và kéo dài hơn so với đáp ứng lần đầu.

Cơ chế đáp ứng miễn dịch đối với kháng nguyên trong miễn dịch dịch thể và miễn dịch tế bào

+ Hiệu ứng
Sau khi được mẫn cảm, các tế bào lympho sản xuất ra các kháng thể đặc hiệu, kháng thể này sẽ kết hợp với KN tương ứng để loại trừ KN ấy
Trong miễn dịch qua trung gian tế bào sự kết hợp KN – KT có thể xảy ra như sau:
/ Nếu kháng nguyên gắn trên tế bào sẽ kết hợp trực tiếp với kháng thể tương ứng trên bề mặt tế bào lympho T gây độc(Tc). Sự tiếp xúc này làm Tc sản xuất ra perforn tiêu diệt trực tiếp tế bào mang kháng nguyên.
/ Nếu là kháng nguyên hoà tan thì KN sẽ kết hợp với KT tương ứng trên bề mặt tế bào lym T hỗ trợ (Th). Phản ứng kết hợp KN – KT này làm KN mất hiệu lực, Th tiết ra IL – 2 có tác dụng hoạt hoá nhiều tế bào miễn dịch khác.
/ Trong miễn dịch thể dịch, sự kết hợp KN- KT tạo thành phức hợp miễn dịch. Các phức hợp này sẽ bị các thực bào ăn và xử lý. Khả năng thực bào tăng khi phức hợp miễn dịch gắn thêm bổ thể. một số phức hợp có thể lắng đọng tại chỗ (khi thừa KT) phức hợp này gây lắng đọng ở thành mạch, khớp, màng đáy cầu thận…dẫn đến viêm rải rác.
4.3. Phân loại miễn dịch thu được
– Miễn dịch chủ động: Cơ thể sản xuất KT đặc hiệu sau khi được mẫn cảm với kN
+ Miễn dịch chủ động tự nhiên: Do tiếp xúc với KN một cách ngẫu nhiên trong cuộc sống
+ Miễn dịch chủ động nhân tạo: Gặp trong tiêm chủng vacxin
– Miễn dịch thụ động: đưa KT từ ngoài vào
+ Miễn dịch thụ động tự nhiên: Kháng thể từ mẹ chuyển sang cho con qua rau thai, qua sữa
+ Miễn dịch chủ động có chủ ý: dùng huyết thanh điều trị, tiêm kháng huyết thanh 
5. Viêm đặc hiệu
Là viêm do phản ứng kết hợp giữa KN và KT gây ra.
Cơ chế chính của viêm đặc hiệu: Kháng nguyên kết hợp kháng thể làm hoạt hoá hệ thống bổ thể tạo ra phức hợp tấn công màng gây ly giải tế bào, dẫn đến tổn thương tổ chức thứ phát. Trong quá trình hoạt hoá một số mảnh bổ thể được phóng thích ra (C3a, C5a) có tác dụng hấp dẫn bạch cầu gây dãn mạch, tăng tính thấm thành mạch…Bổ thể hoạt hoá kéo theo hoạt hoá hệ thống đông máu gây đông máu trong lòng mạch, hoạt hoá kinin huyết tương làm thành mạch càng dãn và tăng tính thấm
Khi đáp ứng miễn dịch là dịch thể xảy ra chủ yếu thì phản ứng viêm xảy ra nhanh, còn đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào là chủ yếu thì phản ứng xảy ra chậm, việc chia 2 loại miễn dịch dịch thể và tế bào chỉ là tương đối, trên thực tế có ít loại KN chỉ gây ra đơn thuần một loại phản ứng

Tóm lại miễn dịch là 

– Miễn dịch là khả năng tự bảo vệ đặc biệt của cơ thể chống lại các tác nhân gây bệnh (các vi sinh vật, độc tố vi sinh vật, các phân tử lạ…) khi chúng xâm nhập vào cơ thể.
– Miễn dịch được chia làm 2 loại là miễn dịch không đặc hiệu và miễn dịch đặc hiệu:
+ Miễn dịch không đặc hiệu là miễn dịch tự nhiên mang tính chất bẩm sinh, bao gồm các yếu tố bảo vệ tự nhiên của cơ thể: da, niêm mạc, các dịch do cơ thể tiết ra (dịch tiêu hoá, dịch mật, nước mắt, nước bọt…), dịch nhầy và lông rung ở hệ hô hấp, các đại thực bào, các bạch cầu trung tính đều có tác dụng tiêu diệt các tác nhân gây bệnh. Miễn dịch không đặc hiệu không đòi hỏi phải có sự tiếp xúc trước với kháng nguyên. Miễn dịch không đặc hiệu có vai trò quan trọng khi miễn dịch đặc hiệu chưa kịp phát huy.
+ Miễn dịch đặc hiệu xảy ra khi có kháng nguyên xâm nhập vào cơ thể, bao gồm 2 loại: miễn dịch tế bào (là miễn dịch đặc hiệu có sự tham gia của tế bào limphô T độc) và miễn dịch thể dịch (là miễn dịch đặc hiệu có sự tham gia của các kháng thể nằm trong thể dịch của cơ thể do tế bào limphô B tiết ra).

2 loại đáp ứng miễn dịch chính

– Miễn dịch thể dịch và miễn dịch tế bào đều là những loại miễn dịch đặc hiệu:
+ Miễn dịch thể dịch: là miễn dịch đặc hiệu có sự tham gia của các kháng thể nằm trong thể dịch của cơ thể do tế bào limphô B tiết ra, kháng thể nằm trong tất cả các chất lỏng (thể dịch) của cơ thể như: sữa, máu, dịch bạch huyết, dịch tuỷ sống, màng phổi… vì vậy nên có tên gọi là “miễn dịch thể dịch”. Chúng có nhiệm vụ ngưng kết, bao bọc các loại virut, vi sinh vật gây bệnh, lắng kết các loại độc tố do chúng sinh ra.
+ Miễn dịch tế bào: là miễn dịch đặc hiệu có sự tham gia của tế bào limphô T độc. Các tế bào mang kháng thể này có nhiệm vụ tiêu diệt các loại virut, vi sinh vật gây bệnh, thu gom các mảnh vụn trong cơ thể, bằng cách tiết ra loại prôtêin làm tan các tế bào bị nhiễm độc, ngăn cản sự nhân lên của virut. Trong những bệnh do virut gây ra, miễn dịch tế bào đóng vai trò chủ lực vì virut nằm trong tế bào nên thoát khỏi sự tấn công của kháng thể.

CƠ CHẾ BỆNH SINH BỆNH TỰ MIỄN

 Năm 1897 Paul Ehrlich với khái niệm “tự độc” đã khám phá được đặc điểm cơ bản của hệ thống miễn dịch là phân biệt được kháng nguyên bản thân và không phải là bản thân. Paul Ehrlich cũng đã tiên đoán rằng tất cả những bất thường do sự nhận biết kháng nguyên bản thân và không phải của bản thân sẽ khởi động sự xuất hiện phản ứng miễn dịch chống lại một hay nhiều cấu trúc của cơ thể, và dẫn đến sự tự phá huỷ. Ngày nay các cơ chế miễn dịch liên quan bệnh tự miễn đã được hiểu biết nhiều nhờ vào sự tiến bộ của mô hình thực nghiệm, tuy nhiên nguyên nhân khởi động bệnh tự miễn vẫn đang còn chưa rõ ràng. Sự xuất hiện của các tự kháng thể ngày nay được xem như cơ chế của một số bệnh lý đáng kể. Bệnh có tỷ lệ 5-7% dân số thế giới và xếp hàng thứ ba sau bệnh lý tim mạch và ung thư. Mỗi năm bệnh được bổ sung với sự phát hiện của tự kháng thể mới. Người ta có thể tìm hiểu bằng cách nghiên cứu về cơ chế tại sao cơ thể duy trì dung thứ kháng nguyên bản thân. Đáp ứng tự miễn xảy ra thứ phát sau một sự rối loạn nhận biết về bản thân, đồng thời với sự hoạt tác của tế bào lympho B và T tự phản ứng (autoreactive cells). Hiện nay có nhiều giả thuyết đặt ra nhằm giải thích làm thế nào cơ thể đã vượt qua sự cân bằng để dẫn đến tổn thương sự dung thứ của bản thân. Hiện tượng tự miễn sinh lý được kiểm soát trong giới hạn hẹp, do đó không phát triển phản ứng miễn dịch chống lại thành phần bản thân. Trước đây người ta cho rằng phần lớn các tự kháng nguyên tiếp xúc sớm với hệ thống miễn dịch trong quá trình trưởng thành tế bào lympho. Đáp ứng tự miễn xảy ra sau khi có sự tổn thương của tổ chức như tự miễn xảy ra sau tổn thương cơ tim, phản ứng chống protein của thuỷ tinh thể gây viêm mắt giao cảm, phản ứng chống tinh trùng sau thắt ống dẫn tinh. Trong những trường hợp này, đáp ứng tự miễn có thể thoáng qua và bệnh tự miễn chỉ xuất hiện nếu kháng nguyên tồn tại dai dẳng. Các kháng nguyên ngoại lai có khả năng phản ứng chéo với các tự kháng nguyên của cơ thể sinh vật sẽ kích thích đáp ứng tự miễn. Sự bắt chước cấu trúc phân tử đã được chứng minh ở một số kháng nguyên của vi sinh vật (vi khuẩn, virus, ký sinh trùng). Ví dụ như đáp ứng tự miễn sau nhiễm liên cầu khuẩn, viêm não sau chủng ngừa dại. Cấu trúc bản thân có thể thay đổi sau khi liên kết với một kháng nguyên nào đó tạo ra do virus hay loại thuốc nào đó. Ví dụ tự miễn với cytochrom 450 sau khi gắn với chất chuyển hoá của acid tienilic

I. Dung thứ bản thân 

1. Dung thứ trung ương 

1.1. Dung thứ trung ương của tế bào T

Các tế bào tiền thân tế bào lympho T từ tuỷ xương di chuyển vào tuyến ức để được huấn luyện trưởng thành. Trong tuyến ức, các tế bào tại đây tăng sinh và biệt hoá và rời vùng vỏ để đến vùng tuỷ. Trong suốt quá trình trưởng thành các tế bào sắp xếp lại các gen mã hoá chuổi TCR. Đặc điểm chức năng của TCR giai đoạn này là trải qua quá trình chọn lọc dương tính và âm tính. Các tế bào T được chọn lọc sẽ di chuyển ra ngoại vi và đóng góp nguồn dự trữ các tế bào T trưởng thành. Các tế bào tuyến ức cho phép biểu lộ TCR ở bề mặt được chọn lọc dương tính ở vùng vỏ do sự tương tác với phức hợp MHC trình diện trên tế bào biểu mô tuyến ức. Giai đoạn chọn lọc dương tính, các tế bào T có CD8 và CD4 sẽ không thể nhận diện MHC bản thân. Trong quá trình chọn lọc ở tuyến ức, các tế bào T tiếp tục tồn tại hoặc CD4 hoặc CD8 để tương tác với MHC lớp I hay lớp II Trong vùng vỏ – tuỷ nhằm loại bỏ các tế bào có TCR có ái lực mạnh với kháng nguyên bản thân, chọn lọc âm tính xảy ra đối với tế bào có thụ thể nhận biết MHC – peptid bản thân. Các tế bào tua và đại thực bào dẫn xuất từ tuỷ xương là những tế bào trình diện kháng nguyên có liên quan quá trình chọn lọc âm tính. Các tế bào lympho T tồn tại sau quá trình chọn lọc kép sẽ di chuyển đến các cơ quan lympho ngoại vi hay trong tuần hoàn máu

1.2. Dung thứ trung ương của tế bào B

Hệ thống miễn dịch cho phép chọn lựa đối lập nhau: sản xuất các tế bào lympho B có thụ thể màng có khả năng nhận biết nhiều loại kháng nguyên nhưng lại kiểm soát những tế bào lympho phản ứng kháng nguyên bản thân.

1.2.1. Trường hợp kháng nguyên màng

Sự phát triển tế bào lympho B trong tuỷ xương nhằm sản xuất các tế bào lympho B chưa trưởng thành. Một ít được chọn lọc để đi vào dự trữ tế bào lympho B trưởng thành ở ngoại vi. Trong quá trình phát triển, các tế bào lympho B tự miễn nhận biết kháng nguyên bản thân được kiểm soát hoặc ngừng biệt hoá, gọi là huỷ diệt theo dòng trung ương (central clonal deletion), hoặc biến đổi thứ phát trong việc bộc lộ các chuổi nhẹ hay gọi là “receptor editing ”

-Huỷ diệt dòng trung ương : các tế bào lympho B bị huỷ diệt nếu chúng gặp các tự kháng nguyên bộc lộ trên bề mặt của một tế bào khác. Các tự kháng nguyên này phải có thể ngưng tập các Ig bề mặt của tế bào lympho B với ái lực mạnh.

Hơn nữa, khả năng dung thứ của tế bào lympho B liên quan chặt chẻ mức độ hoạt hoá thụ thể bề mặt tế bào. Hoặc tính chất đồng phân, ái lực của kháng nguyên với thụ thể tế bào lympho B.

-Editing receptor: Sự gặp gỡ các tế bào lympho B tự phản ứng và tự kháng nguyên trong tuỷ xương là tất yếu sau khi có sự huỷ dòng tế bào. Thực tế, người ta thấy có sự sắp xếp thứ phát các gen Ig gây nên bởi các tự kháng nguyên trong tuỷ xương, hiện tượng này gọi là “receptor editing ” nhằm mục đích thay đổi tính đặc hiệu kháng nguyên của BCR hầu tránh sự nhận biết các kháng nguyên bản thân. Các tế bào lympho B chưa trưởng thành có thể thay thế chuổi nhẹ của chúng bằng chuổi nhẹ khác và tạo nên thụ thể mới không tự phản ứng và cũng thoát khỏi chọn lọc âm tính

1.2.2. Trường hợp kháng nguyên hoà tan

Tình trạng vô cảm (anergy): Khi tế bào lympho B gặp tự kháng nguyên hoà tan trong tuỷ xương thì nó không bị huỷ diệt mà là vô cảm. Vô cảm là tình trạng liệt chức năng của tế bào lympho B. Các tế bào lympho B tự phản ứng vô cảm hiện diện ở ngoại vi nhưng không thể tăng sinh khi gặp tự kháng nguyên. Nó bộc lộ sIgM yếu không thể sản xuất tự kháng thể trong huyết thanh

2. Dung thứ ngoại vi

Các tế bào lympho B và T sinh ra ở các tổ chức lympho trung ương di chuyển đến các cơ quan lympho ngoại vi. Quá trình chọn lọc trung ương đã loại bỏ phần lớn các tế bào lympho tự phản ứng. Tuy vậy, người ta vẫn tìm thấy một số tế bào lympho tự phản ứng ở ngoại vi

2.1.Dung thứ ngoại vi của tế bào lympho T

2.1.1. ”Không biết, lờ đi”

2.2.1. Gen bổ thể: sự thiếu hụt đồng hợp tử của một số protein của hệ thống bổ thể (C1q, C2, C4) làm dễ bệnh lupus ban đỏ hệ thống. Cơ chế chưa rõ những có vẻ liên quan sự ức chế hoạt hoá bổ thể bằng con đường cổ đỉên vì vậy hạn chế khả năng loại bỏ phức hợp miễn dịch .

2.2.2. Gen FcR: cơ chế liên quan sự opsonin hoá

2.2.3.Gen thụ thể chết ( Death receptor: Fas/FasL): sự đột biến của gen mã cho những protein liên quan điều biến khả năng tự tiêu tế bào (apoptose) ở người và chuột có liên quan chặt chẻ với bệnh bệnh lupus ban đỏ hệ thống.

2.2.4. Gen của cytokin: sự đột biến các gen sản xuất IL-6, TNF-α có thể thuận lợi cho một số bệnh tự miễn do thay đổi khả năng bộc lộ một số phân tử 

2.2.5.Gen tổng hợp các enzym của hormon steroid

Đa số các bệnh tự miễn xảy ra ở nữ hơn là nam, thấy rõ ở các bệnh tự miễn hệ thống không đặc hiệu cơ quan. Nghiên cứu thực nghiệm ở chuột có nguy cơ bị lupus (NZBxNZW)F1 chứng minh vai trò của hormon sinh dục trong bệnh lupus. Ở chuột bị hoạn thì bệnh phát triển chậm hơn, tiêm oestrogen cho chuột đực cũng gây được bệnh. Ở bệnh nhân bị lupus ban đỏ thì nên hạn chế sử dụng thuốc ngừa thai hoặc chỉ sử dụng liều thấp hay chỉ progesteron

3. Yếu tố môi trường

3.1. Vi sinh vật:  

            Vai trò của virus hay các vi khuẩn trong bệnh tự miễn dựa vào nghiên cứu tần suất xảy ra bệnh không giống nhau ở những cặp sinh đôi đồng hợp tử và phụ thuộc vào địa lý cũng như cách thức sinh sống. đặc biệt là ở những khía cạnh huyết thanh khác nhau ở người bệnh và người chứng cũng như phát hiện những bộ gen của những virus khác nhau ở tổn thương. Tuy nhiên, các kết luận cũng gặp khó khăn do các vi sinh vật tấn công các vật chủ khác nhau với những bệnh lý khác nhau. Ngược lại, có thể những tác nhân khác nhau nhưng cũng gây cùng bệnh lý ở những vật chủ khác nhau. Mặt khác thường bệnh xảy ra sau một thời gian tiếp xúc vi sinh vật.

3.2.Yếu tố lý hoá:

             Nhiều loại thuốc có khả năng gây bệnh tự miễn. Đáng chú ý là gây tan máu tự miễn và giảm tiểu cầu như quinin do gắn hapten vào protein tải. Một số thuốc như D penicillamin, muối vàng, procainamid, hydralazin gây bệnh lupus và bệnh sẽ cải thiện khi ngừng thuốc.